發(fā)布時(shí)間：2019-09-08
2019年6月3日，《美國科學(xué)院院刊》在線(xiàn)發(fā)表了一篇題為《UBE3A介導PTPA的泛素化降解調控PP2A活性和樹(shù)突棘形態(tài)》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室熊志奇研究組與華東師范大學(xué)廖魯劍教授研究組合作完成。該研究描述了泛素連接酶UBE3A通過(guò)調控磷酸酶PP2A的激活因子PTPA的泛素化降解，進(jìn)而影響磷酸酶活性的一條信號通路，并且揭示了該信號通路的異常是介導UBE3A缺失導致的天使綜合征的新的病理機制，為治療該疾病提供了新的藥物靶點(diǎn)。
UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) 通過(guò)對底物的泛素化修飾，來(lái)調節蛋白的水平與功能。在神經(jīng)元中,UBE3A是一個(gè)印記基因：主要表達來(lái)自母方來(lái)源的等位基因，極少表達或不表達父方來(lái)源的等位基因。UBE3A母源等位基因的缺失會(huì )導致神經(jīng)發(fā)育性疾病天使綜合征（Angelman syndrome，AS）。臨床特征為發(fā)育遲緩、運動(dòng)障礙、癲癇易感、智力障礙和面部表情異常等。與基因缺失相反，UBE3A基因重復或三拷貝則與孤獨癥密切相關(guān)。因此，探究UBE3A在神經(jīng)系統中的作用以及篩選其泛素化底物仍是了解和治療UBE3A相關(guān)疾病的關(guān)鍵突破口。
在該研究中，研究人員發(fā)現PP2A的活性在天使綜合征小鼠腦組織中顯著(zhù)上調。相比之下，研究人員并沒(méi)有發(fā)現PP2A的各個(gè)亞基在蛋白水平和mRNA水平上的變化。研究者結合穩定同位素標記哺乳動(dòng)物氨基酸以及定量質(zhì)譜的策略，解析天使綜合征小鼠腦組織中發(fā)生變化的蛋白質(zhì)。結果顯示，PP2A的激活因子PTPA在天使綜合征小鼠中顯著(zhù)上調。泛素化反應以及質(zhì)譜分析泛素化位點(diǎn)等實(shí)驗表明，PTPA是UBE3A的一個(gè)泛素化底物。天使綜合征小鼠模型中，PTPA的上升導致了PP2A催化亞基的甲基化水平上調，進(jìn)而引起PP2A全酶組裝的增加，最終導致PP2A活性的上升。
在功能研究上，研究者發(fā)現在神經(jīng)元中過(guò)表達PTPA部分模擬了天使綜合征小鼠的表型，表現為成熟樹(shù)突棘比例的下調。通過(guò)遺傳手段，降低天使綜合征小鼠中PTPA的水平，挽救了該疾病模型中的樹(shù)突棘形態(tài)異常。通過(guò)藥理學(xué)手段抑制PP2A活性后，天使綜合征小鼠在樹(shù)突棘形態(tài)、突觸傳遞水平以及運動(dòng)行為等不同層面上，都得到了改善。
這一研究不僅發(fā)現UBE3A-PTPA-PP2A作為一個(gè)重要的信號通路在神經(jīng)系統中發(fā)揮著(zhù)重要作用，同時(shí)為UBE3A相關(guān)的天使綜合征與孤獨癥機理提供了一個(gè)新的分子機制，為治療相關(guān)疾病提供了新的藥物靶點(diǎn)和手段。
該研究主要由中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心學(xué)生王杰在中國科學(xué)院腦智中心熊志奇研究員和華東師范大學(xué)廖魯劍教授指導下完成，研究組的其他成員積極參與，并且得到了腦智中心于翔研究員的大力協(xié)助。本工作得到中國科學(xué)院先導科技專(zhuān)項，科技部項目和上海市科委等資助。
圖. UBE3A-PTPA-PP2A信號通路模式圖。
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